La progettazione del palazzo è attribuita dal Labò (1925, 7 e 1956, 134) a Giovanni Battista Castello il Bergamasco che nel settembre del 1564 fornì ai marmorari modelli per le colonne della fabbrica. Bernardino Cantone rimane comunque il capomastro principale nella realizzazione di questa come di altre dimore di Strada Nuova, presenza accertata e confermata dalle carte ritrovate dal Poleggi (1968, 224). L’edificio venne completato nel 1567 e comunque entro il 1569; del suo aspetto originario rimangono le incisioni del Rubens (1622) che riportano pianta e prospetto principale. Quest’ultimo fu oggetto di un radicale rinnovamento a causa del cannoneggiamento del Re Sole (1684 ca) che compromise la facciata e altre parti strutturali. L’intervento di recupero del fronte principale fu opera dell’architetto Giovanni Antonio Ricca, il vecchio (1651-1725) che lo trasformò da semplice e lineare com’era, all’attuale forma in stile tardo barocco. La nuova veste, eseguita dal capo d’opera Bartolomeo della Torre, ammodernò l’edificio e servì a riequilibrare l’insieme infatti, durante i medesimi lavori, si provvide all’innalzamento del mezzanino e si aggiunse un ulteriore piano sovrastante. Torriti (1970, 125-157) data alla stesso periodo la chiusura della loggia del primo piano, del peristilio e del porticato sul giardino con muri e tramezze per ricavarne nuovi ambienti. Cambiamenti invasivi che però hanno lasciato intatto il primitivo impianto basato su una pianta impostata con asse centrale intorno al quale si dispongono i vani d’abitazione e, centralmente, l’atrio, il cortile ed infine il giardino. Oggi, camminando lungo via Garibaldi, è ancora possibile apprezzare questo scenografico cannocchiale che termina in una graziosa statua di Afrodite posta nella nicchia del giardino. (Testo a cura di Silvia Melogno, cfr. Bibliografia).

Il palazzo fu inserito nel sistema dei Rolli: 1576 (I) a nome Gio Batta Spinola q. Nicola, 1588 (II) q. Gio Batta Spinola q. Nicola q. Daniele, 1599 (I) q. Gio Batta Spinola q. Nicola q. Daniele, 1614 (I) q. Gio Batta Spinola q. Nicola q. Daniele e 1664 (I) Gio Stefano Spinola q. Franco .